Las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de muerte en el mundo. Así, la investigación de este tipo de patología es fundamental, no solo por las consecuencias individuales y familiares que conlleva, sino también por la carga económica que supone para el sistema sanitario.
Y entre los numerosos dolores asociados al mal funcionamiento del corazón, uno de los más frecuentes son las alteraciones eléctricas o arritmias. Aproximadamente, un 25 % de los 17 millones de fracasos anuales por muerte súbita cardiaca se atribuye a arritmias.
Originalmente se desconocía, pero hoy sabemos que su tumba variará dependiendo del efecto del sistema de conducción - el marcapasos natural del corazón – y de la desorganización de las fibras contráctiles de las células cardíacas. Porque el ritmo suave de nuestros latidos depende de una sofisticada máquina biológica que se puede deshacer fácilmente.
primeros palpitos
En embriones de mamíferos, como si se estudiara en ratas, el corazón llena la cáscara muy rápidamente, ya que la simple difusión física de oxígeno y la energía metabólica de los tejidos no son suficientes para alimentarlos. Así, este órgano comienza a formarse al octavo día de gestación.
A medida que avanza el desarrollo embrionario, el corazón aumenta en complejidad. De ahí que esté formado por numerosos teléfonos móviles con distintas funciones, que actúan simultáneamente para mantener la homeostasis o el equilibrio fisiológico.
Como el corazón tiene una latitud sincrónica, cualquier defecto genético o estructural puede provocar patologías graves, que en los casos más extremos conducen a la insuficiencia cardíaca.
Que el ritmo no parece
Ese constante movimiento rítmico de bombeo produce gracias a los cardiomiocitos o células cardíacas, contráctiles y altamente especializadas. La contracción se debe principalmente a que presentan una combinación de proteínas filamentosas, los miofilamentos, organizados en unidades denominadas sarcomeros.
Los sarcomas cardíacos son estructuralmente idénticos al otro tipo de músculo distendido, el esquelético –al que llamamos simplemente “músculo”–, pero las proteínas que los componen están codificadas por genes distintos.
Estas proteínas interactúan formando puentes cruzados que le permiten acortar las células del corazón y, como consecuencia, impulsar la sangre desde las aurículas hacia los ventrículos y estos hacia el resto del cuerpo.
Para ello, los cardiomiocitos deben recibir un estímulo eléctrico (a su paso por las neuronas del cerebro) que los active al unísono para lograr una contracción completa de cada cámara del corazón. En las fibras elásticas, por el contrario, la contracción a través de sus miofilamentos es voluntaria. Debido a estas distintas funciones de los músculos cardíaco y esquelético, las proteínas expresadas en un tejido u otro son diferentes.
Esto es de vital importancia, ya que cada miofilamento tiene sus propias características y tiempos de respuesta a un estímulo, lo que hace que la contracción cardiaca y la esquelética sean sumamente diferentes. Y la confusión entre ambas, como veremos, tiene fatales consecuencias.
La proteína que mantiene la doble personalidad
Hace un año, describimos que la proteína de remodelación de cromatina Chd4, un componente del complejo multiproteico NuRD, produjo un artículo central sobre el mantenimiento de la identidad de ambos grupos musculares.
Así, cuando se elimina Chd4 en corazones de ratas, se produce la expresión aberrante de proteína de los sarcomas esqueléticos, resultando en un miocardio híbrido; en cuanto se elimina en el músculo chillador, este tejido exprime proteínas cardiacas lo que hace que no se contraiga adecuadamente.
Este es un resultado fatal para los animales, que sufren de arritmias malignas, miocardiopatías dilatadas, fibrosis y, finalmente, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.
Como la proteína Chd4 permite que el corazón y el músculo esquelético mantengan las miofibrillas y los sarcomas apropiados, algunas mutaciones en el gen que la codifica inducen malformaciones neurológicas y cardíacas congénitas. Esto corrobora la importancia de Chd4 en la regulación de las células cardíacas para mantener el equilibrio del corazón adulto y durante el desarrollo del embrión.
Una pareja bien avenida
Pero Nhd4 siguió contando con ayuda en esta área completa. Para comprobarlo, realizamos una serie de experimentos analizando corazones de mapaches salvajes. Esto nos llevó a descubrir varias proteínas que interactúan físicamente con Chd4 dentro de los cardiomiocitos; entre ellos, el Znf219, denominado “de dedos de zinc” por su estructura molecular.
Para aprender en el estudio del modelo molecular Znf219-Chd4, reducimos la primera expresión a lo que sucedió. in vitro, la disminución de la presencia de Znf219 en cardiomiocitos cultivados en placa de Petri produjo la expresión aberrante de genes del sarcómero del músculo esquelético y de las proteínas que estos genes codifican. Es lo mismo que hemos observado antes en las ratas con corazones no proporcionados por Chd4.
Además, corroboramos estos datos de reducción de Znf219 en el corazón de ratas recién nacidas y estudiándolo a las cuatro semanas de vida. Los miocardios de estas crías también expresan en forma anómala genes sarcoméricos del músculo esquelético, los cuales les producen arritmias cardíacas, fibrosis e hipertrofia cardíaca.
De nuestro trabajo se puede concluir que la acción molecular y genética combinada de Znf219 y Chd4 en las células del músculo cardíaco es muy importante para mantener la identidad del corazón. Y que cualquier alteración en la expresión de estas proteínas, o mutaciones en sus genes, puede traducirse en el desarrollo de arritmias cardíacas.
Este estudio parte de nuevas expectativas en el estudio de las arritmias cardíacas humanas a nivel básico, pero con posibles implicaciones en su diagnóstico y en el estudio de nuevas terapias para aquellos dolores en los que estén implicadas las rutas moleculares descritas.
Noticias relacionadas: